NCCN 造血生长因子临床实践指南2020.1版（4）

 星期二                   

           2019年11月26日   

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造血生长因子指南

目录

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促红细胞生成治疗—剂量、滴定和不良反应（ANEM-A）

ANEM-A,1/5

促红细胞生成治疗的剂量和滴定^a,b,c,d,e

英文版

中文版

脚注：

*.数据表明：初始用量就疗效而言，阿法依泊汀300mcg等效于阿法达贝泊汀500mcg。⁷

**.无反应的定义：在接受4周依泊汀或6周达倍泊汀初始治疗后，血红蛋白增加<1 g/dL并且仍然低于10 g/dL。如果无反应，8周后停止治疗。

ANEM-A,2/5

脚注和参考文献

英文版

中文版

脚注

a.关于一种药物是否优于另外一种药物，这些方案的头对头比较并无定论。

•Schwartzberg LS, Yee LK, Senecal, FM, et al.A randomized comparison of every-2-week darbepoetin alfa and weekly epoetin alfa for the treatment of chemotherapy-induced anemia in patients with breast, lung, or gynecologic cancer. Oncologist 2004;9:696-707.

•Waltzman R, Croot C, Justice G, et al. Randomized comparison of epoetin alfa (40 000 U weekly) and darbepoetin alfa (200 mcg every 2 weeks) in anemic patients with cancer receiving chemotherapy. Oncologist 2005;10:642-650.

•Grant MD, Piper M, Bohlius J, et al. AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. Epoetin and Darbepoetin for Managing Anemia in Patients Undergoing Cancer Treatment: Comparative Effectiveness Update.Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2013.

b.减少阿法达贝泊汀或阿法依泊汀方案的给药频率，可考虑作为减少剂量的一种备选方案。

c.这张表格中包含的阿法依泊汀和阿法达贝泊汀的剂量和方案，已经在正在接受化疗的癌症患者中进行了评估。已有阿法依泊汀-epbx用于慢性肾病患者的研究；在癌症患者中的数据有限。

d.静脉铁剂功效更优，应考虑用来补铁。口服铁剂应用更常见、但有效性较低。（详情参见“讨论”章节）见肠外铁剂（ANEM-B）。

e.参见围手术期DVT预防的处方信息。

f.FDA批准的生物类似药适合用于替代阿法依泊汀。

f.没有关于阿法依泊汀-epbx替代给药计划的研究数据。

参考文献

1.Losem C, Koenigsmann M, Rudolph C. Biosimilar Retacrit((R)) (epoetin zeta) in the treatment of chemotherapy-induced symptomatic anemia in hematology and oncology in Germany (ORHEO)-non-interventional study. Onco Targets Ther 2017;10:1295-1305.

2.Vansteenkiste J, Pirker R, Massuti B, et al. Double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of darbepoetin alfa in lung cancer patients receiving chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2002;94:1211-1220.

3.Thames WA, Smith SL, Scheifele AC, et al. Evaluation of the US Oncology Network's recommended guidelines for therapeutic substitution with darbepoetin alfa 200 microg every 2 weeks in both naïve patients and patients switched from epoetin alfa. Pharmacotherapy 2004;24:313-323.

4.Canon JL, Vansteenkiste J, Bodoky G, et al. Randomized, double-blind, active-controlled trial of every 3-week darbepoetin alfa for the treatment of chemotherapy-induced anemia. J Natl Cancer Inst 2006;98:273-284.

5.Henry DH, Gordan LN, Charu V, et al. Randomized, open-label comparison of epoetin alfa extended dosing (80 000 U Q2W) vs weekly dosing (40 000 U QW) in patients with chemotherapy-induced anemia. Curr Med Res Opin 2006;22:1403-1413.

6.Steensma DP, Molina R, Sloan JA, et al. Phase III study of two different dosing schedules of erythropoietin in anemic patients with cancer. J Clin Oncol 2006;24:1079-1089.

7.Auerbach M, Silberstein PT, Webb RT, et al. Darbepoetin alfa 300 or 500 mcg once every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia. Am J Hematol 2010;85:655-663.

ANEM-A,3/5

癌症患者的生存期

英文版

中文版

●已有研究报告：接受促红细胞生成药物用以纠正贫血的患者，生存期可能缩短。对8项癌症患者的研究进行分析发现：接受促红细胞生成药物用以纠正贫血（目标为血红蛋白水平>12 g/dL）的癌症患者，生存期缩短。^1-8一项针对未接受积极治疗的癌症患者的分析发现，接受ESA治疗的患者生存期缩短。⁶更多信息请参见FDA网站：

https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers

除非有新的证据表明估计的获益/风险比发生改变，建议医师不要在癌症相关化疗治疗期以外给予患者使用ESAs（阿法达贝泊汀、阿法依泊汀或阿法依泊汀-epbx）。治疗期的定义：治疗开始后出现贫血的时间并持续至治疗结束后约6周。

●有3项关于生存的最新荟萃分析指示使用ESA增加死亡风险，^9,10-12与此同时，另有2项荟萃分析指示使用ESA对死亡率或疾病进展无显著影响。^13,14

●近期的药物安全监测试验报告：伴化疗所致贫血的癌症接受ESA治疗对生存无不良影响。^15-17

●当使用ESA至目标血红蛋白<12 g/dL时，并未排除有生存期缩短和肿瘤进展的风险。

●进一步设计和测量癌症患者生存期的前瞻性临床试验正在进行中，以为临床医师提供数据来指导促红细胞生成药物的最佳运用。

●由于以上问题，医务人员应当告知患者使用ESA治疗对比输注红细胞的风险与获益。（参见“讨论”章节中使用ESA与输注红细胞的风险与受益比较）

●最近的一些研究表明，转移性乳腺癌患者使用ESA可能是有害的。见“讨论”章节。

ANEM-A,4/5

血栓形成；高血压/惊厥；ESA中和抗体（纯红细胞发育不全，PRCA）

英文版

中文版

血栓形成

●重组人促红细胞生成素的早期试验报告，高血细胞压积目标（42±3%）增加血管（动脉和静脉）事件的数量。

●促红细胞生成素有致血栓潜能，与血红蛋白水平无关。¹⁸先前有血栓症风险因素的患者，使用ESA发生血栓形成的风险可能更高；如果考虑使用ESAs，请评估血栓形成的危险因素：血栓栓塞史、遗传突变、血液高凝状态、化疗前血小板计数升高、高血压、类固醇、长期制动、近期手术、某些用于多发性骨髓瘤的治疗、激素类药物等。（见NCCN癌症相关静脉血栓栓塞性疾病指南）

●5项荟萃分析报告：使用ESA的患者发生血栓事件的相对风险增加（增加范围：48%-69%）。^9,12-14,19

ESA治疗组患者静脉发生静脉血栓栓塞的绝对风险为7.5％，对照组患者为4.9％。⁹

●一项慢性肾病患者的临床试验表明：使用阿法达贝泊汀的患者发生中风的相对风险增加92%（绝对风险5%vs2.6%）。²⁰

高血压

●所有患者在启动使用促红细胞生成药物治疗前，必须先控制血压；治疗中的患者，必须定期监测血压。

●应当监测血红蛋白水平，以降低发生高血压的风险。（见反应的滴定[ANEM-A,1/5]）

ESA中和抗体（纯红细胞发育不全，PRCA）

●在1998-2004年期间，在接受促红细胞生成素治疗的患者中报告出现了197例PRCA。²¹这些病例中超过90%发生于使用Eprex（在美国以外使用的一种阿法依泊汀产品）的患者。对促红细胞生成药物失去疗效的患者，应当评估可能存在PRCA，如果存在，应当停用所有的促红细胞生成药物。²²

●2005年，FDA对与中和抗体相关的贫血的解释演变成同时包括PRCA和重度贫血。自2005年以来，FDA安全性数据库已纳入了30例新的抗体相关PRCA病例，主要与皮下给予阿法依泊汀和阿法达贝泊汀有关。²³这种解释导致所有ESAs的类标签改变。毒性报告主要发生在通过皮下注射给药接受ESA治疗的慢性肾衰竭患者中。对任何突然出现对ESA疗效丧失、伴有重度贫血和网织红细胞计数低的患者，应当评价丧失疗效的原因，包括是否存在促红细胞生成素中和抗体。如果怀疑是抗-促红细胞生成素抗体相关的贫血，应当暂停使用ESA，并应送检血浆评估分析结合和中和抗体。抗体介导的贫血患者，应停用ESA。患者不应立即换用其它ESA产品，因为抗体可能发生交叉反应。

ANEM-A,5/5

不良反应的参考文献

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肠外铁剂^1-6,a（ANEM-B）

ANEM-B,1/2

肠外铁剂的施用建议

英文版

中文版

脚注：

a.6项研究¹²中有5项^2-6显示：在正在接受ESA治疗的伴绝对性或功能性缺铁的癌症患者中，使用静脉铁剂治疗可提高血红蛋白反应率。

b.与FDA批准的静脉铁剂剂量相关的不良事件的例子包括：低血压、高血压、恶心、呕吐、腹泻、疼痛、发热、呼吸困难、瘙痒、头痛和眩晕。与低分子量铁葡聚糖相关的不良反应可能延迟24-48小时。

c.纳米氧化铁适用于对口服铁剂不耐受或对口服铁剂疗效不满意的成年患者或那些伴有慢性肾病的患者。纳米氧化铁在癌症或化疗引发的贫血患者中未进行过前瞻性评估。纳米氧化铁可能会干扰MRI扫描，可能导致出现器官铁超负荷的错误解释。¹³

d.在给予静脉铁剂试验剂量之前应给予药物进行预处理，因为对试验剂量的反应可能很严重。

e.有关铁剂给药的其它细节，请参阅处方信息。

f.剂量（mL）= 0.0442（血红蛋白期望值-血红蛋白观察值）xLBW +（0.26×LBW）；剂量（mg）=剂量（mL）x 50mg/ml；LBW =瘦体重（kg）；Hgb =血红蛋白（ g/dL）。若剂量超过1000mg，而血红蛋白反应仍不充分，可在4周后给予其余剂量。

ANEM-B,2/2

参考文献

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拒绝输血的癌症和化疗所致贫血患者的管理（ANEM-C）

ANEM-C,1/2

英文版

中文版

拒绝输血的癌症和化疗所致贫血患者的管理^1-8

●关于拒绝输血的癌症和化疗所致的贫血患者的最佳管理，数据有限。

●在极个别的存在严重、危及生命的贫血的病例，可通过机械通气给予纯氧（400 mm Hg，SaO2=1.0）来提高血氧。

●为了减少失血量，尽可能减少静脉放血、使用儿科采血管、将废弃血液回送封闭系统并批量检查。

●在开始接受骨髓抑制性化疗之前：

►当制定治疗决策时，考虑到贫血风险

►考虑每天补充叶酸和维生素B12

►评估和纠正基线凝血异常

►临床高度怀疑叶酸和维生素B12缺乏的患者，应该除外有营养不良，并且应当使用静脉铁剂纠正缺铁。

●鉴于没有输血选项，对于一些选择性患者，考虑按照FDA的给药建议/调整剂量使用ESA。

►以下情况不建议使用ESA：

◊未接受化疗的癌症患者

◊接受非骨髓抑制性治疗的患者

►因此，如果在上面列出的适应症中在说明书外使用ESA，应告知患者有潜在的增加血栓形成和肿瘤进展的风险，并告知这种情况下使用ESA是说明书外用药。

●血液替代品

►临床医生通过向FDA提交扩大获取-研究性新药申请（IND），可能获取到用于单个患者的研究性血液替代产品。⁴

ANEM-C,2/2

参考文献

END

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